奥地利皇储突然自杀案件，让沉寂6个月的福尔摩斯（小罗伯特·唐尼 Robert Downey Jr. 饰）再次启动。这次，福尔摩斯有了一个强有力的对手——智力上与福尔摩斯相当的莫里亚蒂教授（杰瑞德·哈里斯 Jared Harris 饰）。为了调查清楚皇储的自杀案件，福尔摩 斯与华生（裘德·洛 Jude Law 饰），在吉普赛占星师西姆（劳米·拉佩斯 Noomi Rapace 饰）的帮助下，和莫里亚蒂展开了在整个欧洲大陆上的较量，从英国到法国、德国……虽然被称为最聪明的人，但是莫里亚蒂教授仿佛能预知福尔摩斯的行踪，都能先一步福尔摩斯逃之夭夭。莫里亚蒂教授死亡名单上的人一个个被抹杀，历史可能就此被改编，面对如此强大的对手，福尔摩斯如何应对？
暑假来临，大学新生刘易斯·托马斯（保罗·沃克尔 Paul Walker 饰）决定穿州过省，前往新泽西去看望他自高中时代便喜欢的女孩维娜·威尔柯斯（Leelee Sobieski 饰）。为了打发旅途上的无聊时光，他将正因酒后驾车蹲局子的老哥富勒（史蒂夫·赞恩 Steve Zahn 饰）保释出来，兄弟俩一路通行。
旅途中，富勒买了一部车载对讲机，与其他的司机扯皮聊天。期间他们搭上一个绰号“锈钉”的卡车司机，富勒突发奇想，怂恿弟弟假扮女人用对讲机勾引锈钉。对他们来说，这似乎是旅途中一个无伤大雅、转眼就忘的玩笑。没想到他们却惹上了这个难缠和恐怖的家伙。在接下来的时间里，锈钉成为刘易斯、富勒和维娜难以摆脱的噩梦……
